查士丁尼还要处理波斯人的问题。一个世纪以来，拜占庭帝国与匈奴进行了一系列战争，税收的争端以及宗教动乱使得波斯帝国的军事维持平静的状态，但是罗马帝国从废墟中崛起的前景迫使波斯人采取行动。在公元540年，一支波斯军队攻破了拜占庭帝国薄弱的防卫工事，横扫叙利亚，迫使查士丁尼在两个前线同时作战（这也许是贝利撒留从意大利被召回的真正原因，而非安东尼娜的私通丑闻）。

雪上加霜的是，在公元541年，据说有一种可怕的新型疾病在埃及肆虐。病人有发烧症状，并且发生腹股沟和腋窝部位肿胀。大约一天过后，这些肿胀部位会发黑，随即病人进入昏迷或者精神错乱的状态。在之后的一两天，大多数病人会在极度痛苦中咆哮着死去。

这就是黑死病。一年之后，这种疾病传播到了君士坦丁堡，大约有10万人病死。由于黑死病的死亡率很高，因此以弗所的大主教约翰宣布：所有人在出门时都必须在脖子上挂一个标注姓名的牌子。

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