改土归流是国策，大明朝建立后，朱元璋派遣大军进入黔中，四大土司纷纷臣服。于是大明朝在贵州设置了四大宣慰司：思南宣慰司、思州宣慰司、播州宣慰司和贵州宣慰司。其中贵州宣慰司也就包含了水东和水西两大土司，朱元璋分别任命水西安氏（赐姓）和水东宋氏的首领为贵州宣慰使。

另外，大明也开始在贵州进行改土归流，开始修建贵州城墙，设置贵州都司，建立大量的卫所。如此，大明就可以通过贵州城以控制四大土司。

永乐十一年，成祖朱棣平定了思州田氏内乱，撤销了思州、思南两大宣慰司，设置了四个府。朱棣又将思州四府和贵州宣慰司合并，组建为贵州布政使司，省会位于贵州城。从此，贵州省建立了。

此后，贵州省管辖的范围不断扩张，其附近的都匀府、普定府等不断纳入，万历二十七年，播州杨氏灭亡，其地分为遵义府和平越府，遵义府划入四川，平越府纳入了贵州，大明朝贵州省的版图就此奠定。

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